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NIPT列王的纷争

随着华大基因上市的推进与贝瑞和康的借壳推进,A股差不多将同时迎来国内NGS最领先的2公司。笔者就根据华大基因最新披露的招股说明书与天兴仪表披露的借壳草案等文件中提供的信息结合一些其他行业信息对NIPT的几家公司做对比分析。

上篇部分对平台技术、临床数据、专利作分析,下篇部分对商业模式与业务模式做对比分析。

1.平台与试剂盒:

目前为止获得CFDA用于临床的高通量基因测序仪:

NIPT列王的纷争华因康的HYK-PSTAR-IIA是国产机器,技术参数不太清楚,也基本没有什么人用,这里不做讨论。BGISEQ-1000是华大基因2013年收购了Complete Genomics后委托日立改进专门用于NIPT的(改进前只能做人的全基因组测序,无法应用到NIPT),比较致命的缺点是周期较长,而这对于临检是不太好的,因此BGISEQ-1000应该是应用于全国范围内的样品集中测序分析。

剩余的就是基于Ion Torrent平台的BGISEQ-100、DA8600、BioelectronSeq 4000和基于Illumina平台的NextSeq CN500、NextSeq 550AR以及华大的BGISEQ-500。

NIPT列王的纷争贝瑞和康NextSeq CN500用于NIPT的参数:

NIPT列王的纷争华大的BGISEQ-100、达安的DA8600、博奥BioelectronSeq 4000的原型机均是life的Ion Proton,主要的技术参数差不多。贝瑞的NextSeq CN500与安诺优达的NextSeq 550AR原型机都是Illumina的NextSeq 500,技术参数也类似。Ion Proton的优点在于速度快,灵活,不用凑齐48或96个样,PI芯片10个样就可以上机测序。但NextSeq 500的读长、通量、数据质量这些最核心的技术参数都要优于Ion Proton。因此贝瑞和康的NextSeq CN500虽然获批时间晚于华大、达安基因、博奥,但是因为平台优势明显,反超达安基因和博奥,与华大平分秋色,共同占据了大部分NIPT市场。

但是,这种平台优势随着2016年10月华大的BGISEQ-500获批和前几天安诺优达的NextSeq 550AR获批而降低。

BGISEQ-500本身就是瞄准Illumina的NextSeq 500研发的,因此在技术参数上(包括命名)与NextSeq 500针尖对麦芒,并且在通量和数据质量上比NextSeq 500有优势,价格据说只有NextSeq 500的三分之一。

在读长方面BGISEQ-500略低于NextSeq 500,但是在通量方面基本是通吃了Ion Proton和NextSeq 500,通过FCL、FCS两种芯片高低通量搭配,可以产生16种测序模式,通量从8Gb横跨到200Gb,样本量从16横跨到96。拥有Ion Proton的灵活性优势同时拥有了NextSeq 500的高通量优势。

NextSeq 500采用的PCR是指数扩增的,PCR本身有扩增偏好性,对于序列扩增效率不均一,而且错误会累积,BGISEQ500采用DNA纳米球技术是线性扩增的,很好的解决了illumina扩增中造成的序列偏好性偏差,因此数据质量方面理论上优于NextSeq 500,华大自己给出的是Q30>85%,高于NextSeq 500的75%/80%。但因为华大BGISEQ-500推出不久,还没有被实验室大范围验证,而NextSeq 500已经被广泛验证,所以没办法现在在下结论。

BGISEQ-500同时也解决了CG平台的周期太长难题,把周期压缩在最快24小时出结果。

安诺优达的NextSeq 550AR的就不用说了,和贝瑞和康的NextSeq CN500本身就是孪生兄弟。

贝瑞和康的NextSeq CN500平台优势会随着华大的BGISEQ-500与安诺优达的NextSeq 550AR加入而降低。更为重要的是NextSeq CN500与NextSeq 550AR严重依赖于illumina,illumina未来在价格和合作伙伴方面的改变将严重严重影响贝瑞和康与安诺优达。

在3月8日天兴仪表披露的《发行股份购买资产及重大资产出售暨关联交易之反馈意见回复》中还表示:

NIPT列王的纷争但紧接着到了3月中旬就有了安诺优达与illumina合作的NextSeq 550AR获批,凸显出贝瑞和康对于illumina议价能力较弱,而华大BGISEQ-500性能上不输NextSeq CN500并且是自家CG平台,不存在议价能力。

基于第二代测序技术的特点,测序前的建库环节属于关键环节。目前为止获CFDA批准的NIPT检测试剂盒:

NIPT列王的纷争用于BGISEQ-500的(T13/T18/T21)检测试剂盒在在招股说明书中有披露是今年1月份获批的,但是笔者没有查到。

从目前获批的试剂盒来看,贝瑞和康的胎儿染色体非整倍体(T13/T18/T21)检测试剂盒(可逆末端终止测序法)与华大基因的用于BGISEQ-500的(T13/T18/T21)检测试剂盒在扩增均一性、操作简便性方面更加有优势。

2.临床数据

临床数据方面,笔者选各公司人数最多的一次临床试验结果作为评价。

Illumina与贝瑞和康:

贝瑞和康2011年与北京协和医院合作开展二期大规模前瞻性临床试验。试验共检测有效样本1741例,发表于2013年5月的《Prenatal Diagnosis》:Yijun Song, Congcong Liu, et al.Non Invasive Prenatal Testing of Fetal Aneuploidies by Massively Parallel Sequencing in a Prospective Chinese Population.Prenat Diagn. 

NIPT列王的纷争试验结果显示,贝比安对T21、T18、T13三大染色体疾病的复合检测灵敏度为100%,特异性为99.94%,

 

CG的cPAL技术与华大基因:

华大基因与北京大学第一医院等中国20个中心开展的入组人数高达10594人的大型临床试验,其中8155个回顾性研究和2439个前瞻性研究。发表于2016年7月1日的《Ultrasound Obstet Gynecol》:Ma J, Wang Y, Wang W, et al. Validation of combinatorial probe-anchor ligation (cPAL) based sequencing method for non-invasive prenatal testing in trisomy detection by a central laboratory.[J]. Ultrasound in Obstetrics & Gynecology the Official Journal of the International Society of Ultrasound in Obstetrics & Gynecology, 2016.

回顾组

敏感性和特异性分别为:

T21:100%(95% CI,97.07% - 100%)和99.98%(95% CI,99.94% - 100%),

T18:100%(95% CI,97.75% - 100%)和99.98%(95% CI,99.94% - 100%)

T13:100%(95% CI,15.81% - 100%)和100%(95% CI,99.95% - 100%)

前瞻组

敏感性和特异性分别为:

T21:100%(95% CI,90.75% - 100%)和100%(95% CI,99.85% - 100%)

T18:100%(95% CI,63.06% - 100%)和100%(95% CI,99.85% - 100%)

T13:100%(95% CI,2.50% - 100%)和100%(95% CI,99.85% - 100%)

Ion Torrent平台:

达安基因、广州康睿生物与广州妇幼保健院等开展的入组人数为2275人的临床试验,发表于2014年5月20日的PNAS:Liao C, Yin A H, Peng C F, et al. Noninvasive prenatal diagnosis of common aneuploidies by semiconductor sequencing[J]. Proceedings of the National Academy of Sciences, 2014, 111(20):7415.

 

临床试验结果如下:

NIPT列王的纷争 这一临床试验是否采用了达安基因的试剂盒不能确定。

从这3项临床试验看,贝瑞和康贝比安与华大基因基于cPAL技术的试剂盒特异性与灵敏性接近,并且稍高于Ion Torrent的结果。

3.专利之争

华大基因在招股说明书中披露的 其他应付款  ——预提费用 时,包含了一笔548.79 万元涉及与雅士能基因科技有限公司、香港中文大学关于 NIFTY 的专利案件律师费。就是说华大基因目前与雅士能基因科技有限公司、香港中文大学存在着专利纠纷。而雅士能基因科技有限公司、香港中文大学的背后就是贝瑞和康与NIPT之父卢煜明。

贝瑞和康披露:贝瑞和康与香港中文大学卢煜明教授合作,通过香港贝瑞设立雅士能,雅士能使用香港中文大学的专利授权“无创性胎儿 DNA 产前筛检法”从事无创产前基因检测业务。

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